与上一作《生化危机5》相比，本作突出了联机合作的部分，除了艾达路线外，其他三条路线采用的都是双主角制，两名主角分开路线中有不少情节与玩法差异巨大。系统方面的重大变化在于技能系统的出现，不同技能的搭配会带来打法上的变化。