《美国职业棒球大联盟》（英文名《MLB》）系列一直以来是棒球爱好者不可错过的作品。该系列由索尼第一方圣地亚哥工作室制作，长久以来由 PS 平台独占。不过《美国职业棒球大联盟 21》首次登录 Xbox 主机平台，与此同时各版本之间还支持跨平台联机。本作还新增了经营模式和“March to October”，可玩性更上一个台阶。