在《原爆点》最后，Big Boss被爆炸波及陷入昏迷，体内留有108片弹片、碎骨、牙齿无法取出，还失去了左臂，和同样失去身体部位的米勒一起，他们将展开血腥复仇。本作以“种族”和“复仇”为关键词，基调即使在《潜龙谍影》系列中也相当黑暗，血腥的场面极多。本作为系列首次采用开放世界游戏方式，并将以任务的形式推进游戏。玩家可以自由选择完成任务的方式、时间、路径，自由度爆表。同时加上了《和平行者》中的“Mother Base”运营内容，玩家可以第一次在自己建设的主基地漫步，保证了本作极高的可玩性与游戏时间。《幻痛》可能是小岛秀夫的最后一作《潜龙谍影》，令无数玩家翘首以盼。

游戏故事紧接《潜龙谍影 和平行者》，Big Boss营救被Cipher抓获的Paz与Chico。在成功营救出二人后，Mother Base遭遇神秘部队XOF的袭击被毁，Big Boss被安放在Paz体内的炸弹波及陷入昏迷。作为首部使用FOX引擎开发的《潜龙谍影》系列游戏，本作画面水平非常高，同时角色的动作性更强更自然，射击手感也有很大提升。玩家可以选用多种方式攻略，自由度相当高。作为《潜龙谍影5》的序章，游戏内容较少却单独发售，引来不少争议。

Big Boss由于一卷录有The Boss声音的录音带而卷入一场美苏之间的阴谋，凭借自己组建并不断壮大的“无界之师”成功解决这场核危机。本作将游戏方式改为任务制，同时加入了“Mother Base”的运营，玩家需要建设基地，收集强力的士兵，研发各类武器道具，动作游戏要素和模拟经营要素结合在一起，使得游戏时间与可重复度得到非常大的提升。玩家除了可以操作Big Boss，还能选择无界之师的士兵进行游戏，同时为配合PSP平台特性，玩家之间还能联机游戏，和《怪物猎人》的合作是一时的话题。小岛秀夫曾多次公开表示，《潜龙谍影：和平行者》是以《MGS5》的规格来进行制作的，由小岛秀夫亲自撰写剧本的本作，毫无疑问是《潜龙谍影》系列的正统作品。

《潜龙谍影2：自由之子》的雷电篇“巨壳事件”发生5年后，由于克隆自Big Boss的基因导致的不完善，Solid Snake急剧老化，接到罗伊·坎贝尔的委托化名为Old Snake，刺杀领导多家私人武装公司的母公司“世外天堂”的Liquid Ocelot。在几经战斗后，Old Snake终于破坏了“爱国者”AI系统，世界从“爱国者”的统治中解放出来。作为PS3初期的护航大作，《潜龙谍影4》获得了巨大成功，GamePro、Fami通、GameSpot等多家游戏媒体给出满分评分,Metacritic评分达到94。游戏场景横跨中东、南美和初代的影子摩西岛等，其多样化和规模都创下系列新高。Snake穿上了“章鱼迷彩”，可以根据周围的环境自动变化迷彩的颜色和材质。此外，在匍匐于站立两种姿势外，还增加了介于两者之间的“蹲下”。新增的“心理状态”槽能够反映Snake在战场的紧张度，把人的心理要素直观带入游戏体验。同时，本作把《潜龙谍影》系列庞大繁杂的众多伏笔一一进行了收束，留下的疑问一一进行了解答，剧情量非常庞大，给这个史诗传奇画上了完美的句号。

已退出FOX部队的Big Boss被卷入一场由现任FOX部队指挥官Gene领导的军变中，本作便讲述Big Boss70年代的这一段故事。这款掌机作品并非由小岛秀夫担任制作人，小岛秀夫仅为游戏撰写了大致剧情走向，一般不认为本作是《潜龙谍影》正史的一部分，但本作素质依然不错，Metacritic媒体平均分高达87，IGN和GameSpot均给出9分。本作中作系列首次加入了小队潜入形式，除Boss战外玩家可在小队成员之间自由切换。另外玩家可以将敌兵拉拢至己方，不断壮大自己的队伍。2007年9月20日，KONAMI推出了本作的加强版《潜龙谍影 掌上行动+》。

以时代“SCENE”为主题，时间为20世纪60年代，讲述Big Boss在苏联丛林潜入的故事，以及他和自己的恩师The Boss的情仇，是系列故事的起源，在整个系列故事中极其重要。系统上，玩家需要在丛林中捕猎各种动物果腹，以求得生存。在潜入机制上，本作需要玩家更换面部迷彩和各类迷彩服，以在各种不同颜色的环境中隐藏自己。本作BOSS战各具特色，贡献了多场独特的经典BOSS战，比如和THE END在丛林中的漫长狙击之战。本作全球销量超过400万套。

《潜龙谍影2：自由之子》主角由Snake换为新兵Raiden，讲述了一个关于传承基因之外的东西的故事，大反派则是另一个Big Boss的克隆体Solidus Snake（固液混合态蛇）。本作在2000年E3的展出因为在当时极为真实的画面和电影化的表达震惊世界，是《潜龙谍影》系列最辉煌的时刻之一。除去电影化表达之外，本作的AI、物理细节等系统也达到了很高水平。发售后本作饱受赞誉，Metacritic媒体平均分达到96，在2006年《Fami通》读者投票选出的史上最佳100款游戏中排名42，在《Game Informer》2009年选出的史上最佳200款游戏中排名50，全球销量超过700万套。《自由之子》的剧情极为复杂，承载着信息控制、弥因、人工智能等主题，被一些人称为“第一款后现代视频游戏”。

原计划命名为《Metal Gear 3》的游戏，小岛秀夫感到“METAL GEAR”的知名度不够高，于是改名为《Metal Gear Solid》。《潜龙谍影》画面变为3D，但基本玩法相当大的部分都沿乘自MSX2的《合金装备2：索立德·斯内克》。游戏讲述Solid Snake（固体 蛇）对抗同样克隆自Big Boss的兄弟Liquid Snake（液体 蛇）。本作销量超过600万套，媒体评价超高，Metacritic的媒体平均分达到94，IGN评价本作“比任何PS动作游戏都更接近完美”。《潜龙谍影》是系列第一个享誉全球的知名大卖作品。本作当然不是第一款潜入游戏，但其取得的巨大成功让本作被认为是潜入类型最重要的奠基者之一。

小岛秀夫亲自开发的《合金装备》续作，尽管看起来和今天的《潜龙谍影》系列天差地别，实际则相当程度上建立了《潜龙谍影》系列的游戏框架。游戏中的杂兵不再只能看到正前方的敌人，而是能看到45度扇形视野，小地图雷达第一次加入游戏，玩家可以藏进桌子下、车底，也可以敲墙声东击西。系列标志的幽默感也开始在本作展现，浴室里有打上马赛克的光屁股士兵。剧情的主题也牵扯冷战等政治和悲剧性要素。可以说，今天看来画面简陋的《合金装备2：索立德·斯内克》是建立小岛风格的关键之作。

整个《潜龙谍影》系列的源头之作。小岛秀夫从另一位员工手中接过了这个项目，原本计划做成动作游戏，但MSX2机能极大地限制了同屏的子弹和敌人数。小岛秀夫受到电影《大逃亡》启发，改为潜入类型。《合金装备》已经有了《潜龙谍影》系列游戏的雏形，玩家需要躲避敌人视线，偷偷击倒敌人，一旦被发现则会引来围攻，甚至在本作中就已经出现了遥控导弹。后本作移植至FC，但移植工作不由小岛秀夫负责，FC版对原作做出了多处改动，最终BOSS页也由Metal Gear莫名地换成一台被4个士兵把守的超级电脑。