本作故事承接《死亡空间2》的故事，讲述艾萨克在两次逃离神印杀机后，却因为因缘际会而到访传说中是神印起源的冰冻星球，再一次面对尸变体危机的故事。比起前作，本作增添了两个主要新元素，一个是武器自定义改装，让玩家可以在工作台通过收集到的部件自由改装武器，通过不同上下喷口的组合来配出符合自己战斗风格的枪械，还能够制成蓝图分享给朋友。另一个新元素是联机合作，另一位玩家可以扮演新角色约翰·卡弗，与艾萨克并肩作战，还可以挑战专属的双人合作关卡，进一步了解发生在卡弗身上的故事。因应故事背景的改变，本作也加入了太空探索部分，恐怖感十足。