宝藏猎人内森·德雷克与电视节目主持人伊莲娜·费雪在巴拿马附近的太平洋海域上，打捞出了了著名的探险家、海盗弗朗斯西·德雷克爵士的棺材。然而当他们打开棺材，却发现这是一个空棺。但德雷克在其中发现了其中有一本德雷克爵士的日志，这为他们指明了寻宝的方向。

有了德雷克爵士的日志作为指引，内森和苏利文两人故意将艾莲娜留在了港口，前往了中美洲的亚马逊热带雨林寻找传说中的“黄金乡”。最终在一座古文明寺庙中他们发现了黄金乡的秘密：黄金乡并不是一个地点，而是一个巨大的黄金雕像，而且它已经被以前的西班牙殖民者运往了其他地方。然而内森在小岛上发现了一个二战时德军的潜艇，在潜艇里面他找到了一张地图，上面标注了黄金乡的位置。

参考德军潜艇中的发现，德雷克和伊莲娜驾驶苏利文的飞机前往地图中标注的太平洋小岛。在这座小岛上，德雷克寻遍了小岛丛林、堡垒、地下之城、修道院、藏宝地库、修道院以及德军地堡，与艾迪·拉加的海盗和安多·纳凡诺的雇佣军激烈交战，最终找到了传说中的宝藏。然而这个黄金雕像埃尔多拉多却有着神秘的力量，并没有大家想的那么简单。

德雷克随运送埃尔多拉多的直升机来到了纳凡诺的运输船上，最终将其击败。有着邪恶力量的无价之宝也随着纳凡诺坠入太平洋。凭借苏利文从海盗那里拿到的宝藏，德雷克不仅满载而归，还抱得美人而回。

为寻找传说中马克·波罗的宝藏，德雷克与老相识哈利·菲林以及克洛伊·弗雷泽，沿着一条线索前往位于伊斯坦布尔的王宫博物馆窃取油灯。德雷克发现油灯里马可·波罗所留的地图，这里记录了关于失踪舰队的位置以及马克·波罗发现了香巴拉的事实。然而由于菲林的背叛，德雷克身陷囹圄。在三个月之后，苏利文和克洛伊将德雷克从监狱中保释出来，三人继续追寻宝藏的踪迹。

从油灯中获得线索，内森、克洛伊和苏利文三人前往阿里曼丹岛（旧称：婆罗洲），寻找马克·波罗舰队的遗迹。在这里内森根据从拉扎雷维奇营地中得到的马克·波罗的日志发现，无价之宝真陀摩尼石并未被带走，依然在传说中的香巴拉。然而内森一行人找到了当初马克·波罗舰队上的船员，并得到了通往香巴拉的钥匙以及暗示通往香巴拉秘密通道的线索。苏利文就此和内森暂时分别。

为了寻找通往香巴拉的秘密通道，德雷克和克洛伊二人来到了尼泊尔寻找线索中的寺庙。途中意外遇到了正在报道军阀拉扎尔维克的伊莲娜。在尼泊尔的寺庙中德雷克找到了标示秘密通道位置的地图。然而菲林以及他的雇主拉扎尔维克此时登场，将伊莲娜的同事残忍杀害，抢走了德雷克的地图并将克洛伊带走。在脱困之后，德雷克和伊莲娜想要救回克洛伊，最终德雷克在伊莲娜的帮助下跳上了拉扎尔维克的火车。

德雷克随拉扎尔维克的火车上一路来到了喜马拉雅山脉。在经历了火车的爆炸之后，德雷克在绝境中为自己赢得生机，最终因伤势和体力不支而昏倒在地。德雷克在一个西藏村落中醒来，见到了伊莲娜和曾经的探险家卡尔·雪佛。为了了解真陀摩尼石，德雷克随西藏村民丹增再次上山。德雷克发现获得真陀摩尼石的人会变成可怕的事物，因此坚定了阻止拉扎尔维克的决心。最终，德雷克修道院里找到了最终通往香巴拉的通道，在拉扎尔维克的胁迫下打开了通道的大门。

德雷克一众人在大反派拉扎尔维克的胁迫下，来到传说中的人间仙境香巴拉。由于香巴拉守护者的攻击，使得德雷克等人脱离了困境。为了阻止拉扎尔维克的计划，德雷克、伊莲娜和克洛伊一路寻找真陀摩尼石。此时德雷克才了解到真陀摩尼石并不是石头，而是在香巴拉中生命之树分泌的树脂。这种树脂能够将人变得变成可怕的生物。德雷克与服用了树脂的拉扎尔维克激烈战斗，最终后者被香巴拉守护者所杀，香巴拉也在爆炸中被摧毁。

在伦敦一家酒吧内，内森和苏利文一同与商人塔伯特交易德雷克的戒指。然而内森却以塔伯特所带的是假币为由，单方面停止了交易。但戒指却最终被随后赶来的塔伯特的雇主凯瑟琳·马洛抢走，内森和苏利文也被查理·卡特击中倒地。然而这一切都是内森等人设下的一个骗局，目的就是为了得知马洛的真正所图，并拿到德雷克的解码装置。内森等人尾随马洛，来到伦敦废弃的地铁站，在其中找到了德雷克爵士的地图，了解到德雷克与传奇特工T.E.劳伦斯都曾经试图找到“沙漠中的亚特兰蒂斯”乌巴城。

15岁的内森·德雷克为了寻找德雷克爵士的戒指，来到了哥伦比亚的卡塔赫纳。在试图的偷走德雷克爵士的遗物时，却遇到另一伙有着同样目的人——凯瑟琳·马洛以及当时为马洛工作的苏利文。内森得到了德雷克的戒指，而需要戒指才能使用的解码装置则被马洛获得。马洛的人试图杀死内森，但最终他却被苏利文所救。苏利文认为内森很有潜力，能够成就一番伟大的事业。从此二人开始了一段亦师亦友的师徒情谊，一同成就了一段又一段的传奇。

内森和苏利文以及克洛伊和卡特，两组人分别前往法国东部和叙利亚寻找有关乌巴城的线索。在法国一座庄园里一番探索之后，内森发现这里曾是英国炼金术师约翰·迪伊的实验室。最终两人在迪依的地下墓穴中找到了有关宝藏的一部分线索，然而二人的成果却被塔伯特夺走了。在大火中惊险逃出的内森和苏利文意识到，既然自己被跟踪了，那另一组人也很有可能有危险。

为了找到失联的克洛伊和卡特，内森和苏利文二人潜入了叙利亚的一座堡垒。然而其实她们之前担心有些多余，克洛伊和卡特只是一个手机没费一个手机没电而已。根据卡特提供的信息，众人在堡垒的骑士墓穴中找到了乌巴城的另一半线索。然而，这一线又是被随后敢来的马洛和塔伯特夺走了，而卡特也受了重伤。

为了寻找传说中的千柱之城，德雷克和苏利文沿着线索来到了也门。在这里内森与久别的伊莲娜再次相见。在去往旧城区的路上，德雷克偶然发现了同样在也门的塔伯特。德雷克一路跟踪塔伯特之后却被对方发现，然而却拿回了卡特的日志。在摆脱了敌人之后，德雷克一行人却意外地来到了线索标注的地方，在井下内森发现了德雷克留下的痕迹。从井下出来的内森被与马洛合作的海盗拉米西斯捉到了船上，并被逼问漠中的亚特兰蒂斯的位置。在船上与海盗一番激战之后，德雷克惊险逃出。与伊莲娜汇合之后，德雷克得知苏利文被马洛绑架，并已经进入了沙漠。于是德雷克前往机场，搭上空投补给的飞机追上马洛等人。

在前往沙漠的飞机上，内森与敌人发生激烈战斗，最终飞机坠毁，内森凭借货物上的降落伞得以幸存。但他落在了一望无际、荒无人烟的鲁卜哈利沙漠中。内森在沙漠中艰难求生并遭遇了新的敌人，最终被部落酋长沙林所救。在沙林的帮助下，内森找到了苏利文。

二人一同进入了沙漠中的亚特兰蒂斯乌巴城。内森在这里喝了泉水产生了幻觉，这时他才意识到马洛等人所图，并不是在这座古城中的宝藏，而是能够致幻的泉水。最终内森阻止了马洛的计划的同时也将这座千年古城完全地埋葬在了黄沙之下。